24 / 08 / 07
本期文摘乘阿尔茨海默病联盟国际大会(AAIC )东风,成了阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)专号。发布时间晚了两天,因为最近工作已经开始侵占我的私人时间,好在生活还能继续。上周日亲眼见证所在头马(Toastmasters)俱乐部的一场求婚,这是过去三周俱乐部内的第二场,大家心情喜悦、情绪高涨,我也深受感染。无论婚姻观念如何,我都愿意祝福两对璧人情感和睦、生活顺利!
关于 β 淀粉样蛋白(amyloid beta)疗法的一大争议,是临床试验时观察到的量表评分获益,是否具有临床意义(clinical meaningfulness)——换言之药物疗效能否反映到现实中,让医生、患者、看护者切身体会到。欧美两地知名专家组成的 CTAD 特别小组以本文表达了他们的观点。他们首先肯定目前临床试验使用的量表(CDR、iADRS)包含了大多数医生、患者、看护者关注的实际问题。然而鉴于神经退行性疾病的特征,新药治疗组量表评分必须超过安慰剂组一定水平才能判断新药有效,这在临床试验条件下尚难以实现。他们提出了“患者自身有意义的变化”(MWPC)概念,即同患者治疗前后特定量表评分出现多大程度改变,可视为该患者病情发生了具有临床意义的进展。MWPC 本身不适用于比较不同治疗方法的差别,如果表述为延缓疾病进展的时间(time saved)会更易于理解。此外,专家组推荐结合新药上市后的真实世界数据和下游生物标志物(biomarker)数据,评估新药的真实作用。仅靠一篇论文无法平息现有争论,但其中的想法、方法为理性讨论奠定了基础。
Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission
这份报告全长 57 页,参考文献 500 余篇,囊括了自上版报告(2020 年)以来,痴呆症(dementia)预防、干预、护理领域的主要进展。我还来不及读完,好在文首有摘要,文中有关键信息概括。除了专业人士外,这篇文章对普通人也极有益处,因为提供了证据确凿的痴呆(dementia)预防方案。2020 年版报告提及的 12 项可干预危险因素(modifiable risk factor)如今获得了更有力的数据支持,2024 年版报告又新增两项:视力障碍、胆固醇增高。积极干预这 14 项危险因素,或许可以预防或延缓一半痴呆病例发生。所以我们对于痴呆预防应抱有信心,努力尽早开始预防(越早越好),预防措施尽可能持续终生(越久越好)——也离不开公共卫生政策支持,尤其是减少空气污染方面。
Eisai says Alzheimer’s drug keeps working after three years. But weaknesses in study raise questions
日本卫材的阿尔茨海默病新药 lecanemab,3 期临床试验治疗期 18 个月结束后,进入延长期。原来使用 lecanemab 的患者继续治疗,而安慰剂患者则转为 lecanemab 治疗——我暂时没找到延长期的具体信息,可能是“延迟开始”(delayed start )设计。卫材日前公布了总治疗期 36 个月的疗效数据。由于所有患者都开始了药物治疗,连续接受 18+18 个月 lecanemab 治疗的患者不再有安慰剂组对照数据,选择流行病学历史数据作为对照。结果 lecanemab 治疗 18+18 个月的患者相比历史对照组,CDR-SB 量表评分低 0.95 分(越高病情越严重),18 个月时相比安慰剂组低 0.45 分,疗效似乎延续至用药 3 年后。然而,这群患者自身对照的数据却又令人担忧,他们第一个 18 月 CDR-SB 评分升高 1.2 分,18+18 个月总计升高 3.09 分,后一个 18 月间病情似乎加速恶化了。我们暂时不知道其原因,只能等待卫材披露详细数据。礼来的 donanemab 应该也有类似的延长期试验,数据越多、来源越广,我们对疾病、新药的认识才可能越完全。
Iron chelator therapy unexpectedly worsened Alzheimer’s disease in clinical study
除 β 淀粉样蛋白假说外,针对阿尔茨海默病其他致病机制的研究从未停止过。只是因为 证据不如前者充足 ,所以大规模临床试验少,学术界外的声音有限。最近铁螯合剂 deferiprone 的阿尔茨海默病早期临床试验失败,不仅未控制住病情,用药患者量表评分相比安慰剂组甚至更糟。我们总说“相关性不代表因果性”,之前观察到脑内铁含量与痴呆严重程度存在联系,果然没有看上去的那么直截了当。