24 / 08 / 07
本期文摘乘阿尔茨海默病联盟国际大会（AAIC ）东风，成了阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）专号。发布时间晚了两天，因为最近工作已经开始侵占我的私人时间，好在生活还能继续。上周日亲眼见证所在头马（Toastmasters）俱乐部的一场求婚，这是过去三周俱乐部内的第二场，大家心情喜悦、情绪高涨，我也深受感染。无论婚姻观念如何，我都愿意祝福两对璧人情感和睦、生活顺利！
关于 β 淀粉样蛋白（amyloid beta）疗法的一大争议，是临床试验时观察到的量表评分获益，是否具有临床意义（clinical meaningfulness）——换言之药物疗效能否反映到现实中，让医生、患者、看护者切身体会到。欧美两地知名专家组成的 CTAD 特别小组以本文表达了他们的观点。他们首先肯定目前临床试验使用的量表（CDR、iADRS）包含了大多数医生、患者、看护者关注的实际问题。然而鉴于神经退行性疾病的特征，新药治疗组量表评分必须超过安慰剂组一定水平才能判断新药有效，这在临床试验条件下尚难以实现。他们提出了“患者自身有意义的变化”（MWPC）概念，即同患者治疗前后特定量表评分出现多大程度改变，可视为该患者病情发生了具有临床意义的进展。MWPC 本身不适用于比较不同治疗方法的差别，如果表述为延缓疾病进展的时间（time saved）会更易于理解。此外，专家组推荐结合新药上市后的真实世界数据和下游生物标志物（biomarker）数据，评估新药的真实作用。仅靠一篇论文无法平息现有争论，但其中的想法、方法为理性讨论奠定了基础。
Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission
这份报告全长 57 页，参考文献 500 余篇，囊括了自上版报告（2020 年）以来，痴呆症（dementia）预防、干预、护理领域的主要进展。我还来不及读完，好在文首有摘要，文中有关键信息概括。除了专业人士外，这篇文章对普通人也极有益处，因为提供了证据确凿的痴呆（dementia）预防方案。2020 年版报告提及的 12 项可干预危险因素（modifiable risk factor）如今获得了更有力的数据支持，2024 年版报告又新增两项：视力障碍、胆固醇增高。积极干预这 14 项危险因素，或许可以预防或延缓一半痴呆病例发生。所以我们对于痴呆预防应抱有信心，努力尽早开始预防（越早越好），预防措施尽可能持续终生（越久越好）——也离不开公共卫生政策支持，尤其是减少空气污染方面。
Eisai says Alzheimer’s drug keeps working after three years. But weaknesses in study raise questions
日本卫材的阿尔茨海默病新药 lecanemab，3 期临床试验治疗期 18 个月结束后，进入延长期。原来使用 lecanemab 的患者继续治疗，而安慰剂患者则转为 lecanemab 治疗——我暂时没找到延长期的具体信息，可能是“延迟开始”（delayed start ）设计。卫材日前公布了总治疗期 36 个月的疗效数据。由于所有患者都开始了药物治疗，连续接受 18+18 个月 lecanemab 治疗的患者不再有安慰剂组对照数据，选择流行病学历史数据作为对照。结果 lecanemab 治疗 18+18 个月的患者相比历史对照组，CDR-SB 量表评分低 0.95 分（越高病情越严重），18 个月时相比安慰剂组低 0.45 分，疗效似乎延续至用药 3 年后。然而，这群患者自身对照的数据却又令人担忧，他们第一个 18 月 CDR-SB 评分升高 1.2 分，18+18 个月总计升高 3.09 分，后一个 18 月间病情似乎加速恶化了。我们暂时不知道其原因，只能等待卫材披露详细数据。礼来的 donanemab 应该也有类似的延长期试验，数据越多、来源越广，我们对疾病、新药的认识才可能越完全。
Iron chelator therapy unexpectedly worsened Alzheimer’s disease in clinical study
除 β 淀粉样蛋白假说外，针对阿尔茨海默病其他致病机制的研究从未停止过。只是因为 证据不如前者充足 ，所以大规模临床试验少，学术界外的声音有限。最近铁螯合剂 deferiprone 的阿尔茨海默病早期临床试验失败，不仅未控制住病情，用药患者量表评分相比安慰剂组甚至更糟。我们总说“相关性不代表因果性”，之前观察到脑内铁含量与痴呆严重程度存在联系，果然没有看上去的那么直截了当。