医药观察 #19：司美格鲁肽的下一站

最初 用于 2 型糖尿病 的药物司美格鲁肽（semaglutide），近年因为 减重效果 名声大噪，甚至获得 美国商业、技术巨擘 Elon Musk 背书 。其潜力似乎也尚未发掘殆尽，继糖尿病、肥胖患者，又接连发现对 射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）肥胖患者 、慢性肾脏病（CKD）患者 的益处。从内分泌代谢疾病跨界迈入心、肾领域，不禁令人好奇：司美格鲁肽究竟可以走多远？

司美格鲁肽是 胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂 类药物，在人体内通过激活 GLP-1 受体发挥作用。我在制药行业的第一份工作就是与这类药物打交道，当时主流应用是控制血糖。由于 GLP-1 受体同样分布于神经系统，医学界也在探索这类药物对神经系统的影响。出于个人学术兴趣，我留意过研究进展，绝大多数处于体外模型或动物实验阶段。

印象深刻的是一项艾塞那肽（exenatide ）治疗帕金森病（Parkinson’s disease）的 临床试验 。试验将 45 名帕金森病患者分成两组，一组在原有治疗基础上加用 GLP-1 受体激动剂艾塞那肽，另一组维持原治疗（“未治疗组”）。治疗 12 个月后，艾塞那肽组患者的运动表现，相比未治疗组有所改善，并持续到试验末次观察，即艾塞那肽停用 2 个月后。这项临床试验设计粗糙，但停药 2 个月后的结果 让人开始期待 ，艾塞那肽改善的或许不仅是表面症状，更真正延缓了帕金森病的疾病进程，医学上称之为“疾病修饰”（disease modifying）。

这项试验还有后续，研究者在患者停止艾塞那肽治疗 12 个月后 重新评估了运动表现 ，之前发现的差异依旧存在（如下图，图片出处 ）。帕金森病发病机制本身牵涉到和个人期望有关的多巴胺，药物效果易受“安慰剂效应”（placebo effect）影响。帕金森病患者如果使用他认为有效的药物，即使药物实际无效，症状也会缓解；一旦停用，这种效应则逐渐消失。只是停药 12 个月后两组间仍有差异，是安慰剂效应的结果，还是艾塞那肽的治疗效果，一时难以说清 。

著名循证医学研究机构 Cochrane 在 2020 年回顾了 GLP-1 受体激动剂治疗帕金森病的临床试验数据。(Mulvaney et al. 2020) 除上述试验外，搜索到 另一项临床试验 ，从论文作者看应该是第一项的后续研究。患者人数更多一些，试验设计更严谨（比如正式的安慰剂）。艾塞那肽治疗 48 周、停药 12 周后，艾塞那肽组相比安慰剂组又观察到运动症状改善。然而综合两项试验的规模、设计等因素，Cochrane 无法认定现有证据足够支撑 GLP-1 受体激动剂能够治疗帕金森病的结论。

拥有艾塞那肽的制药企业 Amylin 经历了一系列变故，在 GLP-1 受体激动剂涌现的那几年已经泯然众人。艾塞那肽在神经领域缺乏商业助力，再无下文。直到司美格鲁肽 2020 年宣布 启动阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）3 期临床试验项目 （包含 EVOKE 和 EVOKE Plus 试验），医药界重新正视 GLP-1 受体激动剂在神经系统疾病——尤其神经退行性疾病（neurodegenerative disease ，帕金森病、阿尔茨海默病均属此类疾病）——上的潜力。

这一决定有些突然，当时还没有任何 司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病 的正经数据。即使学术界提出阿尔茨海默病的“3 型糖尿病 ”假说，直接进入该疾病花费、风险都极大的 3 期试验阶段实属冒险之举。制药企业称，这是根据动物实验、真实世界（real world）、商业医疗保险数据库证据作的决定；仅企业自己进行的三项大型心血管获益临床试验里，就发现司美格鲁肽可以降低患者一半发生痴呆的风险。

行文至此难免唏嘘。艾塞那肽作为全球第一款获批上市的 GLP-1 受体激动剂，十年前就看到治疗神经系统疾病的蛛丝马迹，无奈小企业颠沛流离，无暇顾及。大企业有财力、耐心开展大规模、长时间临床试验，并收集、分析与试验研究疾病无直接关联的数据，再从中寻找新机会，开展同样昂贵的大规模、长时间临床试验加以验证，换取丰厚回报——循环往复，逐渐筑起小型制药企业难以逾越的壁垒。司美格鲁肽的下一站是不是神经领域尚需时间证明，登上药物研究开发这趟列车已经着实不易。

参考文献

• Mulvaney, Caroline A, Gonçalo S Duarte, Joel Handley, David Jw Evans, Suresh Menon, Richard Wyse, and Hedley Ca Emsley. 2020. “GLP-1 Receptor Agonists for Parkinson’s Disease.” Edited by Cochrane Movement Disorders Group. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020 (7).