几天前，一篇学术论文受到圈内外人士关注。文章作者通过计算机模型，推测药物西地那非（sildenafil）——即大名鼎鼎的“伟哥”——或可预防阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，下文简称 AD）(Fang et al. 2021)。

说起来，通过人工智能（artificial intelligence）手段拓展现有（已上市或研发阶段）药物适应症（repurposing），筛选 AD 新药的论文，我目力所及这已是今年第三篇。其他两篇是：

  • Rodriguez S. 等筛出芦可替尼（ruxolitinib）(Rodriguez et al. 2021)；
  • Taubes A. 等针对 APOE4 基因携带者 AD，筛出布美他尼（bumetanide）(Taubes et al. 2021)。

这三篇论文的研究方法名称不一，内容其实大同小异：

  1. 测定 AD 分子（DNA、mRNA、蛋白质）层面的特征性改变；
  2. 测定现有药物对各种分子产生的影响，包括上下游相互作用，以及对靶点以外分子的微弱扰动（perturbation）；
  3. 利用计算机模拟药物对分子影响，搜索其中可能阻断、逆转 AD 分子特征性改变的药物；
  4. 采用体外细胞、动物模型、真实世界（real world）等试验方法，初步验证药物对 AD 的机制和效果。

“老药新用”一直是医学界探索疾病新疗法的重要途径，经典案例如阿司匹林（aspirin）用于心脑血管疾病预防。“老药”通常研究数据、临床经验积累充分，对人体影响（尤其安全性）了解全面。相比完全另起炉灶，从无到有开发一款新药，拓展老药适应症（“新用”）的风险、成本无疑更低。

以 AD 为代表的神经退行性疾病（neurodegenerative disease），作为新药研发失败的重灾区，从未停止过“老药新用”的尝试。这三篇论文将人工智能算法及一系列组学（omics）方法引入 AD 领域，拓宽了研究思路与边界。

然而，这套方法缺陷明显。

一方面，所谓“garbage in, garbage out”，计算机模型推测结果可靠性极其依赖输入数据的准确性。AD 分子层面的特征性改变，尚无公论；三支团队所用数据来源不尽相同，其中包括转基因动物模型结果。这些数据能否完整反映 AD 真实的疾病特征、过程，我深表怀疑。

另一方面，由于医疗保险数据库无法收录全部与目标疾病、药物相关的混杂因素（confounding factor），利用其中数据验证药物效果，结果难免偏倚。多名专家 指出，由于 AD 病理变化在明显症状出现前已进展数十年，许多早期患者发生认知功能障碍前，可能先发生了不易被人察觉的性欲减退，对西地那非需求因此降低。“西地那非”一文所用数据库如果无法排除西地那非使用者与非使用者之间的这一失衡，结论可信度将大打折扣。

此外，这三篇论文的研究对象均为 AD（“布美他尼”一文则为 AD 亚型）。尽管方法各有侧重，但筛出的三批候选药物竟几乎毫无重叠——要么幸福来得太突然，屡试屡败的当下，我们一下子多了三种可能有效的药物；要么这套方法局限不小，筛选准确性有待验证。

我对“西地那非”一文，也有许多细节上的疑问：

  • 作者团队筛出的最有希望的一批药物，包括兰索拉唑（lansoprazole）。但团队又称，药物流行病学（pharmacoepidemiology）证据表明兰索拉唑与增加 AD 发病风险有关，这是否表明他们的研究方法存在瑕疵？如果不是，该如何解释兰索拉唑位居得分前列？
  • 作者团队挑选西地那非作为最佳候选药物，并未完全根据模型计算结果，额外参考了几条规则，但评估过程一笔带过。西地那非最终脱颖而出，相比其他候选药物的具体优势究竟在哪里？
  • 作者团队进行回顾性病例对照研究时，选择地尔硫卓（diltiazem）、格列美脲（glimepiride）、氯沙坦（losartan）、二甲双胍（metformin）作为对照药物的具体标准是什么？如果选模型计算得分最好的药物作对照，会不会更有说服力？

我心头另一个大大的问号是：这三篇论文的研究团队如果交换一下各自数据、模型，看看各自的候选药物在其它模型下成绩如何，在其他医疗保险数据库中表现如何，这样的交叉比较会不会带给我们更全面、更有价值的信息？

当然，最终裁决依旧离不开临床试验。“西地那非”一文团队已经 宣布，正在计划 2 期临床试验验证西地那非预防、治疗 AD 的效果。众所周知，AD 的临床试验费时费力，我建议研究团队可以收集更多证据（比如 这项回顾性研究 的结果），慎重决定、设计试验。毕竟，西地那非成功，意味着新筛选手段得到一定程度验证，将有机会造福更广泛疾病领域。

参考文献

  • Fang, Jiansong, Pengyue Zhang, Yadi Zhou, Chien-Wei Chiang, Juan Tan, Yuan Hou, Shaun Stauffer, et al. 2021. “Endophenotype-Based in Silico Network Medicine Discovery Combined with Insurance Record Data Mining Identifies Sildenafil as a Candidate Drug for Alzheimer’s Disease.” Nature Aging, December.
  • Rodriguez, Steve, Clemens Hug, Petar Todorov, Nienke Moret, Sarah A. Boswell, Kyle Evans, George Zhou, et al. 2021. “Machine Learning Identifies Candidates for Drug Repurposing in Alzheimer’s Disease.” Nature Communications 12 (1): 1033.
  • Taubes, Alice, Phil Nova, Kelly A. Zalocusky, Idit Kosti, Mesude Bicak, Misha Y. Zilberter, Yanxia Hao, et al. 2021. “Experimental and Real-World Evidence Supporting the Computational Repurposing of Bumetanide for Apoe4-Related Alzheimer’s Disease.” Nature Aging 1 (10): 932–47.