医药观察 #18：重塑阿尔茨海默病

一个月前，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）药物 donanemab 在国际阿尔茨海默病联盟大会（AAIC）公布了 3 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 2 的具体数据 (Sims, Zimmer, and Evans 2023)。当介绍疗效数据的讲者上台，观众报以热烈掌声，足见这项试验的重要性。据 Alzforum 报道 ，今年的 AAIC 会场洋溢着久违的乐观气氛：一款阿尔茨海默病新药加速获批上市，一款新药时隔 20 年正式获批上市，现在又有一款新药成功证实疗效——一连串好消息成了与会者的强心剂。

试验数据我不再赘述，仅强调三点。这些发现来自 TRAILBLAZER-ALZ 2 试验，但 donanemab 与另两款新药 aducanumab、lecanemab 同为抗 β 淀粉样蛋白（amyloid beta）单抗，难免对整类药物的临床应用产生深远影响。

• TRAILBLAZER-ALZ 2 试验筛选受试者时，测定了患者大脑中的 tau 蛋白水平。tau 蛋白是阿尔茨海默病患者大脑特殊病变现象“神经纤维缠结”（neurofibrillary tangle）的主要成分，其水平高低或可提示患者病情严重程度。这项试验排除了 tau 蛋白水平过低的患者，参与临床试验的患者又按 tau 蛋白水平分成两组：低至中等水平、高水平，后者理论上比前者患病时间更久、病情更重。结果表明，donanemab 对 tau 蛋白高水平患者的疗效不及 tau 蛋白低至中等水平患者，符合大家对这类药物的预期。尽管 制药厂商坚称没有必要 ，临床医生在权衡用药获益、风险，寻找合适患者时，可能将大脑 tau 蛋白水平纳入考虑范围。

• TRAILBLAZER-ALZ 2 试验治疗期间定期测定患者大脑中的淀粉样蛋白斑块（amyloid plaque）水平，这是阿尔茨海默病患者大脑的另一种特殊病变现象，是 β 淀粉样蛋白聚集的产物。如果水平过低，正在使用 donanemab 的患者会转为无效安慰剂治疗。毕竟 donanemab 通过清除淀粉样蛋白斑块发挥效果，既然脑内斑块水平过低，重新积累又需要数年时间，暂停用药也合情合理。由于 donanemab 清除斑块效果显著，全试验接近 80% 的受试者治疗一年后换成了安慰剂。但药物治疗组和一开始就使用安慰剂的患者，各疗效指标的差异不仅没有缩小，甚至继续扩大（见下图，来源：礼来官网 ）。即使 aducanumab、lecanemab 都没有选择淀粉样蛋白斑块过低即停药的给药方案，临床医生用药时仍可能因为经济问题考虑这一方案。

• 药物安全性方面，淀粉样蛋白相关影像学异常 （ARIA）如达摩克里斯之剑，悬在所有抗 β 淀粉样蛋白单抗之上。先前 lecanemab 的死亡病例颇受争议，FDA 批准其上市时已经 充分考虑到已知危险因素 ，希望尽可能降低 ARIA，尤其致命性脑出血的风险。TRAILBLAZER-ALZ 2 同样报告了 3 例严重 ARIA 事件后死亡的病例，未必与 donanemab 或 ARIA 有关，但这些患者都未合并使用抗凝或抗血小板药物，表明我们对严重 ARIA 事件的认识远远不够。

无论这些新药有多少疗效、安全性问题亟待解答、达成共识，有一点毋庸置疑：阿尔茨海默病正在重塑。

今年 AAIC 上的另一条重磅新闻，是美国国家衰老研究所与阿尔茨海默病协会（NIA-AA）宣布 将修订其阿尔茨海默病临床指南 ，其中阿尔茨海默病定义——或诊断标准——的变化揭开了“重塑”的序幕。这两个组织的上一版临床指南发布于 2011 年，当时的阿尔茨海默病主要诊断依据是患者临床表现 (McKhann et al. 2011)；他们在 2018 年又提出 阿尔茨海默病的生物标志物研究框架 ，但声明只用于科研，不建议用于临床实践。

然而，随着阿尔茨海默病患者的生物标志物数据逐渐积累，针对特定生物标志物的新药相继问世，NIA-AA 认为是时候改变了：阿尔茨海默病不是临床综合征，是可以通过生物学方法定义的疾病。这意味着诊断阿尔茨海默病不再仅仅依赖临床医生的主观判断，将像糖化血红蛋白（HbA1c）、血糖之于糖尿病，更依赖反映疾病生物学特征、过程的可量化指标（即“生物标志物”）。

不同生物标志物在疾病发展过程中有不同作用和位置，NIA-AA 将它们分门别类（见下图，来源：NIA-AA 阿尔茨海默病临床指南 2023 版意见征求稿），或用作诊断标准，或用作疾病分期、预后判断……根据生物标志物的变化情况，NIA-AA 一并制定了疾病的生物学分期标准。对于极早期阿尔茨海默病患者，生物标志物已经异常，但尚未出现外人可觉察的症状。这些患者也被纳入疾病分期系统，新系统兼顾生物学、临床两方面，更加全面、完整。

诊断标准修改自然是我们对疾病了解越来越深的结果，我们可以越来越精准、客观地定义它。另一方面，符合新标准的患者接受新型药物治疗时，因为迎合药物机制可以获得尽可能大的益处。应用到临床实践，有些临床确诊患者将不再是生物学阿尔茨海默病患者，而有些临床表现不典型的患者又会因为生物标志物确诊阿尔茨海默病——甚至一些仍使用临床标准招募阿尔茨海默病患者的临床试验（比如 NCT04520412 ），试验结束后会发现药物已不再适用于新标准下的阿尔茨海默病患者。

阿尔茨海默病重塑影响的绝不止患者，整个相关医疗系统也将发生翻天覆地的变化 (Widera, Brangman, and Chin 2023)。临床医生需要尽快熟悉新的诊断标准，引入新的检测项目。诊断之后是治疗，临床医生需要了解新的药物信息，知道什么患者可以用、怎么用，掌握监测、规避、管理不良反应的方法。目前抗 β 淀粉样蛋白单抗都通过静脉定期给药，医疗机构需要完善硬件条件、人员资质，应对这一新患者群体。新药的高昂价格，新诊断方法的检测成本，以及严重不良反应发生时的额外支出，也必然因为阿尔茨海默病的高发病率，对现有医疗支付体系造成不可忽视的冲击。

两年前 aducanumab 通过替代终点加速获批 ，却一路坎坷。谁曾料今天已经有两款同类药物在 3 期临床试验中证实疗效。在新药和生物标志物研究的共同推动下，阿尔茨海默病也迎来重塑。我参与阿尔茨海默病新药临床开发时，最大困难是中国竟没有一款商业化 β 淀粉样蛋白 PET 示踪剂（tracer），难以根据临床试验方案要求的生物标志物诊断阿尔茨海默病。当时国内临床医生缺乏这样的需求，PET 检查本身昂贵，与其他痴呆病因区分对临床干预没有实质影响，又何必多此一举呢？偏偏是许多单独看来无用、花销巨大的尝试，最后串联起来推动现代医学不断向前。

参考文献

• McKhann, Guy M., David S. Knopman, Howard Chertkow, Bradley T. Hyman, Clifford R. Jack, Claudia H. Kawas, William E. Klunk, et al. 2011. “The Diagnosis of Dementia Due to Alzheimer’s Disease: Recommendations from the National Institute on Aging‐Alzheimer’s Association Workgroups on Diagnostic Guidelines for Alzheimer’s Disease.” Alzheimer’s & Dementia 7 (3): 263–69.

• Sims, John R., Jennifer A. Zimmer, and Cynthia D. Evans. 2023. “Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial.” JAMA 330 (6): 512–27.

• Widera, Eric W., Sharon A. Brangman, and Nathaniel A. Chin. 2023. “Ushering in a New Era of Alzheimer Disease Therapy.” JAMA, July.