美国食品药品监督管理局（FDA）上月 批准 了该机构历史上第一款原发性 IgA 肾病（IgA nephropathy）药物布地奈德（budesonide），用于控制高进展风险成年患者的蛋白尿（proteinuria）水平。

IgA 肾病是发达国家最常见的原发性肾小球肾炎类型，因肾小球系膜大量免疫球蛋白 A（IgA）沉积而得名。病情通常进展缓慢，但仍有约一半患者在二十年内进展为终末期肾病（ESRD），生活质量大幅下降。IgA 肾病尚无针对疗法，临床主要通过改善生活方式、控制血压、阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）延缓疾病恶化。如果患者常规治疗不理想，可酌情使用糖皮质激素。

同为糖皮质激素，布地奈德被开发专门用于 IgA 肾病，自然有其独特之处。

人工合成的布地奈德与普通糖皮质激素比，有两个特点：一是对糖皮质激素受体亲和力极高，效力更强；二是口服吸收后绝大部分经首过效应（first pass effect）清除，对身体其他部位影响小，理论安全性更佳。第一个特点也意味着布地奈德适合局部用药（如鼻喷雾剂、粉吸入剂），针对特定部位发挥药物作用。

当前 IgA 肾病发病机制的主流假说为“四重打击”，从半乳糖（galactose）缺陷 IgA1（Gd-IgA1）产生开始，引发下游病理反应 (Rizk et al. 2019)。这些病理性 IgA 分子主要来自肠道粘膜淋巴组织，特别是回肠派尔淋巴结（Peyer’s patch）。结合布地奈德药理特性和 IgA 肾病假说，缓释剂型的布地奈德进入肠道，直到回肠才释放，可以精准抑制局部生成病理性 IgA，发挥 IgA 肾病治疗作用。布地奈德治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease）原理类似。

然而，布地奈德能否改变 IgA 肾病的治疗图景，仍有待观察。

布地奈德获批的适应症是降低蛋白尿水平，并非 IgA 肾病最棘手的临床结局 ESRD。FDA 明确指出布地奈德能否延缓 IgA 肾病患者肾功能恶化尚不明确，要求制药企业继续进行长期临床试验，验证药物对肾功能作用。这与之前 争议巨大的 aducanumab 相似，制药企业以 FDA 认可 的“可能存在合理因果关系的替代终点”（ reasonably likely surrogate endpoint）——即蛋白尿水平——作为疗效依据申请加速批准，再逐步补充临床获益证据。

安全性方面，布地奈德产品说明书（2021 年 12 月）包括的主要风险有肾上腺功能亢进、肾上腺内分泌轴抑制、免疫功能抑制，以及其他糖皮质激素类反应，如 3 期试验 NEFIGARD（结果未发表）观察到的高血压、水肿、体重增加。2 期试验 NEFIGAN 中，布地奈德组受试者糖皮质激素类反应（痤疮、库欣病样表现、多毛症、高血压）发生频率高于安慰剂组，导致治疗终止的不良事件也大多是此类反应 (Fellström et al. 2017)。

布地奈德治疗炎症性肠病的糖皮质激素类反应少于普通糖皮质激素，但依旧随剂量增加而增多，每天 3-6 mg 剂量即可出现明显肾上腺功能紊乱 (Silverman and Otley 2011)。而治疗 IgA 肾病的布地奈德，批准剂量高达每天 16 mg，对比鼻腔、呼吸道用药的布地奈德，国内批准剂量每天最高不超过 800 μg，仅为前者 1/20。即使布地奈德理论上较安全，在这一剂量水平下仍须小心其糖皮质激素类反应。

目前最大规模的糖皮质激素治疗 IgA 肾病随机对照临床研究 TESTING 最近公布 初步结果，证实 IgA 肾病患者口服糖皮质激素肾功能长期获益，同类的布地奈德极有机会在长期试验中重复出积极结果。TESTING 研究曾因激素治疗组严重感染病例较多而暂停，后降低剂量重新开始，终于在疗效和安全性间找到平衡。

此外，我还有个小疑问。布地奈德说明书称其 3 期试验纳入的患者，24 小时蛋白尿水平不低于 1 g（或尿蛋白肌酐比值【UPCR】不低于 0.8 g/g），但 FDA 批准的适应症人群 UPCR 不低于 1.5 g/g（即“高进展风险”定义）。监管机构是否因 3 期试验不同亚组人群的获益、风险收窄了适用人群，尚不可知，只能等待审评报告再作结论。

布地奈德在 IgA 肾病药物中无疑先行一步，却终究是“新瓶装旧酒”——其安全性、临床获益、医疗成本，恐怕一时难以摆脱糖皮质激素的影子了。

利益冲突：笔者单位正在开发 IgA 肾病药物。本文仅代表个人观点，与工作单位无关。

参考文献

• Fellström, Bengt C, Jonathan Barratt, Heather Cook, Rosanna Coppo, John Feehally, Johan W de Fijter, Jürgen Floege, et al. 2017. “Targeted-Release Budesonide Versus Placebo in Patients with IgA Nephropathy (NEFIGAN): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 2b Trial.” The Lancet 389 (10084): 2117–27.
• Rizk, Dana V., Nicolas Maillard, Bruce A. Julian, Barbora Knoppova, Todd J. Green, Jan Novak, and Robert J. Wyatt. 2019. “The Emerging Role of Complement Proteins as a Target for Therapy of IgA Nephropathy.” Frontiers in Immunology 10 (March): 504.
• Silverman, Jason, and Anthony Otley. 2011. “Budesonide in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease.” Expert Review of Clinical Immunology 7 (4): 419–28.