Epstein-Barr 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）与多发性硬化（multiple sclerosis）相关并非新发现 (Olsson, Barcellos, and Alfredsson 2017)，但 Science 上一篇相关的研究报告，仍然引起积极反响 (Bjornevik et al. 2022)：这项高质量研究令人信服地将 EBV 推上多发性硬化发病机制的核心位置。
这项研究利用了美国最独特的医疗血液样本库——庞大的美国军队血液样本库在 1993 年至 2013 年间共储存了 1000 万以上美国军人的血液样本，样本总量超过 6200 万份。根据血液样本化验结果和军队医疗机构的病史记录，研究者得到两个重要结论：
- 美国军人 EBV 感染者患多发性硬化的风险约是 EBV 未感染者的 27 倍（风险比【hazard ratio，HR】为 26.5，95% 置信区间 3.7~191.6）；
- 入伍时未感染 EBV 的美国军人，服役期间感染 EBV 者患多发性硬化的风险约是未感染 EBV 者的 32 倍（HR 为 32.4，95% 置信区间 4.3~245.3）。
在我读过的流行病学研究论文里，差异如此显著的风险比并不多见，这表明 EBV 感染与多发性硬化的关联非常紧密。尽管研究者谨慎选择“关联”（associated）一词作为标题，还是在文末断言：迄今为止，大多数多发性硬化因 EBV 感染所致——EBV 从多发性硬化的危险因素，就此升级为“病因”。哈佛大学官方新闻稿直接将这一研究结论解读为： EBV 可能是多发性硬化的首要病因。
正如研究者报告所言，判断因果关系绝非易事。整齐、完善的原始数据是研究结论可靠的基础。美国士兵入伍时须采集血液样本，之后每两年须采集一次血液样本，这些样本全部储存在美国军队血液样本库，从而按士兵个人形成随时间排列的样本序列。虽然这一研究属于常见的回顾性（retrospective）病例对照（case-control）研究，却因为样本的时间序列性质，部分解答了 EBV 感染与多发性硬化发病谁先谁后的问题。
这一研究考虑最周全的，是为了降低其他因素和因果倒置（reverse causation）谬误对结论的干扰，研究者合并实施了多种验证：通过巨细胞病毒（cytomegalovirus）感染情况，排除行为、环境、个人因素对患者与对照人群患病风险的影响；通过神经系统损伤标志物（神经丝轻链蛋白，neurofilament light chain）确定患者感染 EBV 前是否处于多发性硬化早期阶段，只是尚未观察到临床表现；通过蛋白组学（proteome）方法检测患者免疫功能，避免患者基础疾病导致他们更易感染 EBV、患上多发性硬化。这一整套额外检验的结果表明，研究者的结论（至少在美国军人中）是坚实可靠的。
同期 Science 的评论文章将 EBV 致病结论，顺理成章地与疾病机制假说、诊疗现状（包括近年的抗 CD20 药物）联系起来，形成系统的理论框架 (Robinson and Steinman 2022)；同时据此设想接下去的治疗开发方向，甚至乐观估计多发性硬化有望彻底消失。
这篇研究报告背后，蕴含着许多学科共同面对的复杂问题：如何判断因果关系，或称因果关系推断（causal inference）。可能与普通人印象不符，绝大多数时候导致某一现象的原因并不直观。现实世界纷繁复杂，要从形形色色的外部、内部影响因素剥离出所谓“原因”，其实很不简单。
医学界有不少推断因果关系的方法，旧的如科赫法则（Koch’s postulates），接近人类对因果关系最直观的认知，如今已不再适用。新的如随机对照试验（randomized controlled trial），是现下医学领域推断因果关系最可靠的方法，但对某些医学问题无能为力。EBV 与多发性硬化的关系即是一例：医学伦理不允许故意使个人感染 EBV；常用的前瞻性（prospective）观察性研究（observational study），鉴于成人感染 EBV 比例极高，而多发性硬化属于罕见病，通过长期随访未感染 EBV 个人，直到积累足够数量多发性硬化病例，评估 EBV 感染在发病中作用，以现有技术、资源水平实行起来困难重重。
医学界因果关系推断的另一经典案例，是吸烟与肺癌的关系，这场学术界和烟草工业界的争论直接促成随访时间达 50 年的前瞻性观察性研究 British Doctors Study。身处研究一线的英国流行病学家、统计学家 Austin Bradford Hill 提出“Bradford Hill 标准”（Hill’s criteria for causation），根据关联强度（strength）、一致性（consistency）、特异性（specificity）等九个维度的证据判断因果关系，至今仍是医学领域因果关系推断的重要方法。
其他学科同样离不开强有力的因果关系推断工具、方法，尤其对于难以施行随机对照试验的学科，譬如经济学——2021 年诺贝尔经济学奖获得者的成果就是 通过设计合理的自然试验（natural experiment）推断因果关系。
美国军队血液样本库的研究，证实 EBV 与多发性硬化之间关联极强，时间关系基本合理，也尽可能排除了大多数干扰因素。但医学界不会满足，必然期待不同情境下的更多数据，进一步全面评估 EBV 感染相对其他因素（如种族、遗传、生活环境、预防、治疗）对疾病的影响——因果关系推断的问题，漫长的回答刚刚开始。
参考文献
- Bjornevik, Kjetil, Marianna Cortese, Brian C. Healy, Jens Kuhle, Michael J. Mina, Yumei Leng, Stephen J. Elledge, et al. 2022. “Longitudinal Analysis Reveals High Prevalence of Epstein-Barr Virus Associated with Multiple Sclerosis.” Science, January, science.abj8222.
- Olsson, Tomas, Lisa F. Barcellos, and Lars Alfredsson. 2017. “Interactions Between Genetic, Lifestyle and Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis.” Nature Reviews Neurology 13 (1): 25–36.
- Robinson, William H., and Lawrence Steinman. 2022. “Epstein-Barr Virus and Multiple Sclerosis.” Science, January, eabm7930.