伦敦大学学院（University College London，简称 UCL）的 PRN100 治疗项目，是人类首次针对病因治疗朊毒体（prion）疾病的尝试。项目结果发表于《柳叶刀》，仅 6 名克雅氏症（Creutzfeldt–Jakob disease，简称 CJD）患者接受 PRN100 治疗，遗憾未观察到明显效果 (Mead et al. 2022)。
朊蛋白（prion protein）错误折叠形成的朊毒体，是此类疾病目前公认的病因。这种毒性蛋白质能够伤害组织、细胞，还可以使正常朊蛋白错误折叠形成更多朊毒体，引起疾病进展。然而，单克隆抗体（monoclonal antibody）药物 PRN100 针对的目标似乎不合常理——它的目标并非“罪魁祸首”朊毒体，却是人体正常的朊蛋白。
这个网页 的视频有助于我们理解 PRN100 这样设计的原因：正常朊蛋白是朊毒体扩散、形成有毒聚合物的必要成分；PRN100 与正常朊蛋白结合可打断疾病过程，理论上减缓或终止病情发展。UCL 的文章还补充了两条理由：一是经动物研究验证，这么做有效且安全；二是针对朊毒体的药物如果只针对特定类型朊毒体，可能造成类似细菌抗生素耐药的情形，未受影响类型的朊毒体数量增多，药物将逐渐失去效果。如果再了解一下朊毒体与免疫系统的关系，直接针对它的单抗当下确实算不上好主意 (Zabel and Avery 2015)。
文章另一个不太合常理的地方，是 PRN100 治疗患者参与了一个“治疗项目”（treatment programme），不是我们熟悉的“临床试验”（clinical trial）。颇具 传奇色彩 的朊毒体疾病研究学者 Eric Minikel 曾 撰文 比较过两者。简而言之，“治疗项目”允许患者依据专门法律条款接受未批准上市药物治疗，根本目的是救助患者，而非解答科学问题。因此不会采用临床试验常见的研究手段（如随机化、对照治疗、盲法），期间医疗处置也仅限于临床必须，避免额外干预。“治疗项目”不属于新药开发范畴，不受药品监管部门约束。
即使重心在患者，研究人员仍想尽办法收集各种信息评估 PRN100 的效果。他们观察到大剂量 PRN100 通过静脉输入人体，进入中枢神经系统的药物足以达到理论有效浓度，有些患者用药后病情似乎不再恶化，有些患者的脑组织在显微镜下甚至看到好转征象。然而，微小的样本量、有限的检测手段几乎不可能获得任何有说服力的结论，尤其是从药物开发角度看至关重要的答案：PRN100 对人体究竟做了什么？更直白一些：中枢神经系统达到期望浓度的 PRN100，是否也如期望那样与正常朊蛋白结合，降低了朊毒体数量？
PRN100 的前身本世纪初就已发现，延搁近 20 年才由学术机构以成本较低的“治疗项目”形式应用于人体。他们的药物生产能力有限，两位患者因为药物耗尽不得不停止治疗。许多大型制药企业临床开发经验丰富，团队专业、完备，可以生产充足药物，商业驱动下可以高效推进开发项目。但 PRN100 的案例，他们自始至终没有参与。
Eric 提到 成本因素，确实如此。尽管大型制药企业一直都有接手学术界或其他企业正在开发产品的习惯，不过都倾向于挑选“低垂的果实”（lower hanging fruit），即机制明确、数据完善、容易成功——更直接点，就是投入尽可能低、回报尽可能高——的产品。无论从哪个方面看，PRN100 都不是这样的药物。《柳叶刀》评论已经列出 PRN100 开展临床试验的重重障碍 (Zerr 2022)。更关键的是，从动物试验到如今的临床数据，PRN100 仍未证实自身能够干预人类朊毒体疾病发展，或者自身能够切实抑制人体内产生朊毒体。尽管 UCL 的研究人员对药物持乐观态度，但制药企业不愿意参与这样产品的商业开发工作。
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参考文献
- Mead, Simon, Azadeh Khalili-Shirazi, Caroline Potter, Tzehow Mok, Akin Nihat, Harpreet Hyare, Stephanie Canning, et al. 2022. “Prion Protein Monoclonal Antibody (Prn100) Therapy for Creutzfeldt–Jakob Disease: Evaluation of a First-in-Human Treatment Programme.” The Lancet Neurology 21 (4): 342–54.
- Zabel, Mark D, and Anne C Avery. 2015. “Prions—Not Your Immunologist’s Pathogen.” PLOS Pathogens, 7.
- Zerr, Inga. 2022. “Investigating New Treatments for Creutzfeldt–Jakob Disease.” The Lancet Neurology 21 (4): 299–300.