临床试验 API ADAD 未能证实药物 crenezumab 对遗传性阿尔茨海默病有预防效果，是阿尔茨海默病新药临床开发领域的又一次沉重打击。

这项试验是“阿尔茨海默病预防倡议”（Alzheimer’s Prevention Initiative, API）项目的组成部分。API 项目包含一系列临床试验和患者注册登记研究，目的是探索快速评价阿尔茨海默病疗法的方法，寻找预测临床获益的影像学或生物指标，并找到预防高风险患者发病的手段 (Reiman et al. 2011)。

试验名称中的“ADAD”指“常染色体显性遗传性阿尔茨海默病”（autosomal dominant Alzheimer’s disease），是临床、病理表现与我们日常所说阿尔茨海默病（即“散发性阿尔茨海默病”）相似的遗传疾病。虽然遗传性与散发性阿尔茨海默病不尽相同，但医学界目前普遍认为两者同属一类疾病，致病原因有所重合，研究结论可以相互借鉴。遗传性阿尔茨海默病由基因突变引起，患者家族成员通过基因检测可以在临床表现发生前诊断，且发病年龄较早，适合作为研究阿尔茨海默病尚未出现临床表现时预防手段的患者人群。

API ADAD 开始于 2013 年，受试者仅 252 位。其中约三分之二携带遗传性阿尔茨海默病基因突变 PSEN1 E280A，主要来自哥伦比亚一个被医学界长期关注的家族。

尽管规模不大，但 API ADAD 并不容易实施。试验选择的 crenezumab 是一种单克隆抗体药物，需要每两周在手臂上注射一次，计划至少用药 5 年。试验期间用药剂量提高过两次，最终受试者需要每两周经静脉输注药物一次。许多受试者居住在哥伦比亚城市 Medellín 附近的山区，收入有限，交通不便。用药改为静脉输注后，他们不得不 每两周一次牵着骡子翻山越岭，进城接受治疗。漫长的治疗时间，严苛的用药条件，都是本试验的实际难处。

然而试验结束时，竟有超过九成（94%）的受试者完成了最长八年的治疗期，绝大多数更是对整个试验治疗过程感到满意。如此高的受试者完成率别说阿尔茨海默病临床试验，即使放到整个新药临床试验领域都是出类拔萃的成绩。

研究人员曾分享过他们维护受试者的经验 (Rios‐Romenets et al. 2018)。试验之初，他们已经意识到试验面临的诸多挑战，有些属于阿尔茨海默病临床试验的共同难题（如受试者陪护、复杂的试验流程），有些则来自 API ADAD 试验人群的特点，比如受试者普遍低于 40 岁，容易因工作缘故无法完成试验。此外，他们也考虑了研究人员方面的问题，及当地文化、社会因素。研究人员据此制定了面面俱到的解决方案（见下图），几乎将临床试验和实践中的患者关怀做到极致。这样细致入微、长期如一的专注，令从事过几年阿尔茨海默病新药临床开发的我艳羡不已——何况我们的临床试验治疗期才短短两年。这些措施极大地激励了受试者，使他们坚信自己正在投身一项将惠及全球阿尔茨海默病患者的伟大事业。

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长达八年的试验中，这群可爱的受试者还长时间规律地提供了大量实验室和脑部影像学检查结果，这些数据有助于医学界进一步认识阿尔茨海默病：比如遗传性阿尔茨海默病患者早在临床表现发生前 10 年，大脑可能已经出现了疾病变化 (Ghisays et al. 2021)。而更多分析结果将在这几天的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上 公布。

胡适先生说过：“成功不必在我，而功力必不唐捐。”（《独立评论》第 7 号，1932 年 7 月 3 日）。API ADAD 试验亦如此，虽未寻获有效的预防药物，但它为医学界带来珍贵的疾病数据，必然“功不唐捐”。

参考文献

  • Ghisays, Valentina, Francisco Lopera, Dhruman D. Goradia, Hillary D. Protas, Michael H. Malek-Ahmadi, Yinghua Chen, Vivek Devadas, et al. 2021. “PET Evidence of Preclinical Cerebellar Amyloid Plaque Deposition in Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease-Causing Presenilin-1 E280a Mutation Carriers.” NeuroImage: Clinical 31: 102749.
  • Reiman, Eric M., Jessica B.S. Langbaum, Adam S. Fleisher, Richard J. Caselli, Kewei Chen, Napatkamon Ayutyanont, Yakeel T. Quiroz, Kenneth S. Kosik, Francisco Lopera, and Pierre N. Tariot. 2011. “Alzheimer’s Prevention Initiative: A Plan to Accelerate the Evaluation of Presymptomatic Treatments.” Edited by J. Wesson Ashford, Allyson Rosen, Maheen Adamson, Peter Bayley, Osama Sabri, Ansgar Furst, Sandra E. Black, and Michael Weiner. Journal of Alzheimer’s Disease 26 (s3): 321–29.
  • Rios‐Romenets, Silvia, Natalia Acosta‐Baena, Liliana Lopez, Lucia Madrigal‐Zapata, Helen Street, Laura Jakimovich, Jessica B. Langbaum, et al. 2018. “Adherence/Retention Alzheimer’s Prevention Initiative Colombia Plan.” Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 4 (1): 283–87.