Science 近日发表 调查报告，质疑某阿尔茨海默病研究涉嫌造假，在该领域掀起波澜。这一研究的参与人员从阿尔茨海默病模型小鼠脑内，分离出单一种类的 β 淀粉样蛋白（amyloid beta，简称为 Aβ），将其注射入健康大鼠脑内，可以引起类似阿尔茨海默病的记忆损伤。研究人员将这种蛋白命名为 Aβ*56，推测其可能是阿尔茨海默病认知损伤的“罪魁祸首”。这是医学界首次在 Aβ 家族里找到一位具体成员，与阿尔茨海默病建立起直接联系。
如今 Aβ*56 的发现过程存疑，它与阿尔茨海默病的关系变得悬而未决，此后以其为基础的研究也突然岌岌可危。调查报告暗示，这篇发表于 2006 年的 论文 实质上推动了阿尔茨海默病 Aβ 致病假说发展，导致大量公共科学研究经费投入错误方向，甚至误导了整个研究领域。由于近 20 年来针对 Aβ 假说的阿尔茨海默病新药开发几乎颗粒无收，这样的指控犹如一石激起千层浪，在学术界引发广泛传播、讨论。
药物研究开发资深从业者 Derek Lowe 随即撰写 长篇文章，全面细致地讨论了 Aβ*56 问题。如果你关注 Derek 的博客，你应该知道他一直反对制药界对 Aβ 假说近乎纵容地投资。但他比较各方证据后，不得不承认 Aβ 假说自上世纪 90 年代起就是阿尔茨海默病原因的主流假说，并不断完善以适应新的研究发现。研究人员也尝试在多种 Aβ 里寻找真正的致病蛋白质，却进展困难，Aβ*56 因此备受瞩目。然而 Aβ*56 并未对 Aβ 假说的整体研究格局形成实质影响，许多外部研究人员无法重复研究结果、分离出这种蛋白质，所以其后续研究、论文集中于最初发现者的实验室。
最关键的临床应用领域，Aβ*56 的转化成果为零。进入临床开发阶段的阿尔茨海默病药物，Derek 回想不出其中有任何一款针对 Aβ*56（我也想不出）。事实上，新药如果没有在体外细胞或动物体内验证其针对已知目标的效果，不太可能仓促启动临床试验。或许如 Derek 所言，Aβ*56 振奋了研究人员的信心，为他们赢得了研究经费，但将过去近 20 年来阿尔茨海默病研究——尤其是临床新药——举步维艰完全归咎于 Aβ*56，显然言过其实。
阿尔茨海默病研究信息聚合网站 Alzforum 引用了更多研究人员的 观点，同意即使没有 Aβ*56，Aβ 假说的发展方向也不会有所改变。甚至有评论批评 Science 这篇报告是“标题党”（clickbaity），歪曲了事实。研究人员更担心的是，如果 Aβ*56 证实为造假，将成为整个研究领域的道德污点，损害领域内工作者的学术声誉。
虽然 Aβ*56 真假的影响微乎其微，接下来的半年至一年仍然是 Aβ 假说的关键时刻，这段时间将陆续揭晓三个抗 Aβ 药物的关键临床试验结果。其中 lecanemab、donanemab 都在早先临床试验中观察到积极的疗效信号。前不久的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上，gantenerumab 也“拐弯抹角”找到了些许 乐观的理由。
我现在倾向于相信阿尔茨海默病是多种因素共同作用下的疾病，Aβ 在其中权重不超过 30%，而且因人而异。我直觉猜想这些药物的临床试验成功率（统计学）大概 50%。如果最终有试验成功，Aβ 假说自然得以延续。即使三个药物全军覆没，Aβ 假说依旧难以被全盘否定——只是阿尔茨海默病临床试验投入巨大、周期漫长，恐怕短期内不会有人敢在同一赛道下注，直到另一套有说服力的理论取而代之。
