十年前，我从学术文章第一次知道“粪便移植”。作者对过程严谨、细致的描述，至今印象深刻。这种乍看离经叛道的治疗方法，随着肠道菌群作用日益受到重视，得以不断发展。如今这些袖珍“居民”与越来越多的疾病扯上关系，但反复发作的艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染仍是目前粪便移植——更正式的名字叫“粪便菌群移植”（fecal microbiota transplantation，FMT）——疗效最确切的 适应症。
艰难梭菌 感染通常发生在长期使用抗生素后。肠道内的正常菌群可以抑制艰难梭菌繁殖，一旦被抗生素破坏，自然界广泛存在的艰难梭菌就可能抓住机会在肠道定居繁殖，产生大量毒素，造成各种疾病表现，尤其是一天十次、数十次的水样便腹泻，直接威胁患者生命。尽管抗生素能杀死它们，却无法清除细菌芽孢（spore）。停药后趁着肠道尚未建立正常菌群环境，芽孢再次卷土重来，转为活跃细菌，导致一部分患者难以治愈，反复发病。
粪便菌群移植治疗艰难梭菌感染的机制，正是将健康人的肠道菌群经人工方法转移至患者肠道内定居繁殖，使后者迅速建立正常菌群环境，阻挡病菌活化、繁殖。前不久发表 Ⅲ 期临床研究结果的试验药物 SER-109，本质上就是粪便菌群移植 (Feuerstadt et al. 2022)。将细菌装入胶囊口服，既操作方便，患者又易接受。重要的是，透过 SER-109 我们或可一窥粪便菌群移植的发展方向。
SER-109 的细菌和粪便菌群移植一样，来自人类粪便。根据研究结果文章，收集供应者（donor）粪便前，他们接受了极为全面的医学检查，涵盖疾病历史、体格检查，以及血液、尿液、粪便检验，目的是尽可能排除供应者本身携带的致病性细菌、病毒、寄生虫。如此严格的检查在不同时间点多次进行，避免检查疏漏、致病微生物潜伏。粪便同样需要繁复处理，整个流程遵循药物生产质量管理标准（即 GMP）。纯化后的粪便去除了绝大多数细菌、真菌、病毒、寄生虫，只剩下厚壁菌（Firmicutes）门细菌芽孢——这类细菌可能就是肠道内对抗艰难梭菌的主要力量。
相比传统粪便菌群移植，SER-109 对供应者的筛选、粪便的处理，考虑周全，目标精准，流程细致，而这很大一部分缘于安全性顾虑。几年前的 菌群移植患者死亡案例，表明这种治疗方法甚至存在致死风险。更早一点，美国食品药品监督管理局（FDA）已经开始考虑其安全风险，并在 2020 年发表了一些结论，包括筛选供应者和处理粪便的要求 (Carlson 2020)。SER-109 的生产过程，符合药物监管机构对粪便菌群移植认可的“精细化”方向。
FDA 的另一个要求是，移植菌群必须检验效力（potency）。肠道细菌种类成千上万，大部分在体外通过现有技术手段难以量化观察，因此这绝非简单工作。却同样是确保药物安全性的基础，毕竟有效性、安全性是药物的一体两面，不可能脱离对方而单独判断。SER-109 在这方面也下了不少功夫，比如计算胶囊内细菌芽孢数量，进行细菌分类学（taxonomy）鉴定。同时借助药效动力学（pharmacodynamics）思维，评估了研究受试者临床效果以外的指标，包括受试者粪便的菌群成分、移植菌群的代谢产物，这些结果都有助于证明移植菌群在“新家”成功定居，按照期望开始发挥作用。
SER-109 让我不禁想起另一款国产药物，主打通过调节肠道菌群治疗神经系统退行性疾病。这一机制更多来自动物试验结果，尚未经人体验证。该药上市之初，我曾询问在其生产企业工作的朋友，会否在后续国际临床研究中验证机制。答复是：没有具体指标，无从验证。从 SER-109 看，我们其实已有不少工具，完全可以更深入探究肠道菌群的奥秘。
国内对肠道菌群移植仍缺乏规范意识，我网络上唯一找到的，是上海去年发布的《上海市菌群移植技术管理规范》。巧合的是，前不久我刚读了一本有关消化道的科普图书《肠道的小心思》，涉及一些肠道菌群研究的现有成果，语言风趣，内容翔实，译者偶尔耍些小聪明，好在瑕不掩瑜。感兴趣的朋友不妨找来一读。
参考文献
- Carlson, Paul E. 2020. “Regulatory Considerations for Fecal Microbiota Transplantation Products.” Cell Host & Microbe 27 (2): 173–75.
- Feuerstadt, Paul, Thomas J. Louie, Bret Lashner, Elaine E.L. Wang, Liyang Diao, Jessica A. Bryant, Matthew Sims, et al. 2022. “SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides Difficile Infection.” New England Journal of Medicine 386 (3): 220–29.