山东聊城卡博替尼事件 近日又引发圈内争议。医生用药受主观影响在所难免，出于尊重，评判合理性时应预留余地。然而医生用药毕竟有原则可循，否则随心所欲患者遭殃。2019 年初事件发生后，我曾在知乎回答问题，认为当事医生卡博替尼的处方值得商榷。时隔三年，依然可以代表我的一些疑问，所以决定在本专栏重发。

有医疗工作者主张，用药问题不宜在公共领域讨论。我看未必：一来医疗对象主要是非专业人士，依赖公共领域了解信息；二来必要的公开讨论，有助维护医疗工作者群体的专业形象。何况“追问”是人类保持头脑敏锐的手段。本回答 末次修改时间是 2019 年 3 月 11 日，重发未作删改。

截至 2022 年 2 月，卡博替尼仍未获批治疗膀胱癌。

换一个角度看问题：为什么是卡博替尼（cabozantinib）？

  • 卡博替尼是多靶点小分子肿瘤靶向药物，靶点包括血管内皮生长因子受体 2（VEGFR2）。目前美国有两种剂型获批上市：胶囊剂型（商品名 COMETRIQ）适应症为进展性转移性甲状腺髓样癌；片剂型（商品名 CABOMETYX）适应症为晚期肾细胞癌和索拉非尼（sorafenib）治疗无效的肝细胞癌。
  • 根据上市许可持有企业 Exelixis 披露的 开发计划，卡博替尼目前共有两项单药治疗膀胱癌和尿路上皮癌的 2 期临床试验，以及一项与帕博利珠单抗（pembrolizumab）合用治疗膀胱癌和尿路上皮癌的 2 期临床试验，其中一项研究发表了 结果摘要。

无论已批准临床适应症或早期临床试验结果，都无确切数据证明卡博替尼对膀胱癌有效。

简单梳理一下患者前后接受的治疗（来源：庄有猫的知乎想法）。患者最初因膀胱癌并肺转移在中国人民解放军总医院接受手术治疗，术后予膀胱灌注治疗及 4 程化疗（吉西他滨联用顺铂），该方案为膀胱癌术后化疗，以及局部晚期、转移性膀胱癌化疗的一线选择（NCCN 指南 V5.2018；《中国膀胱癌诊疗规范（2018 年版）》）。

由于患者肺部病灶反复，解放军总医院尝试了当时国内尚未上市的 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab），共 3 程。PD-1/L1 抑制剂作为肿瘤免疫治疗比较成熟的代表，近年被写入诊疗指南，成为顺铂不能耐受局部晚期、转移性膀胱癌化疗患者的一线或二线选择（NCCN 指南 V5.2018）。同时该患者还试用了 VEGFR2 肿瘤靶向药阿帕替尼（apatinib），因为严重的高血压不良反应停药。

之后患者因小细胞肺癌（SCLC）辗转至聊城市肿瘤医院，接受 5 程化疗（依托泊苷联用顺铂），肺部病灶好转。补充膀胱癌病史后，患者 CT、B 超等影像学检查表明膀胱癌进展。此时，当事医生建议使用卡博替尼。由于考虑病情复杂，直接跳过多西他赛、紫杉醇、培美曲塞等一系列指南推荐的二线药物，其实情有可原（NCCN 指南 V5.2018；《中国膀胱癌诊疗规范（2018 年版）》）。

尽管 NCCN 指南（V5.2018）中未出现“卡博替尼”，《中国膀胱癌诊疗规范（2018 年版）》的“其他治疗药物”章节确实提到了它。

许多研究也聚焦于其他靶向治疗药物对于转移性膀胱尿路上皮癌患者的疗效，主要包括 VEGF 抑制剂贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼；针对 EGFR 的西妥昔单抗、吉非替尼、曲妥单抗、厄洛替尼等；针对 MET 和 VEGFR2 的卡博替尼、针对 CTLA-4 的单克隆抗体 ipilimumab 等治疗药物在临床实验之中。

这里的大多数药物都已在国内上市，选择卡博替尼似乎有点舍近求远。如果因为阿帕替尼的前车之鉴，排除靶点相似的 VEGF 抑制剂，卡博替尼同样作用于 VEGF 受体。打开其美国说明书，“警告与注意事项”部分几乎全是 VEGFR 抑制剂共有的不良反应：出血、胃肠道穿孔、窦道、血栓事件、高血压和高血压危象、可逆性后部白质脑病（PRES）。另外，患者仅仅 3 程的纳武利尤单抗治疗是否足够观察到疗效？患者的肿瘤病理检查 HER2 标记物阳性，曲妥珠单抗（trastuzumab）是不是更合理？卡博替尼多靶点拮抗没错，可未必所有肿瘤都有效—— 去势治疗无效的转移性前列腺癌临床试验不就失败了吗？

聊城的“卡博替尼事件”与《我不是药神》里的伊马替尼根本不是一回事。后者确实有效，但原研药价格昂贵，患者承受不了转而求助印度仿制药。前者对膀胱癌的疗效尚不明确，对该患者安全性顾虑不能完全消除，就被当事医生直接推上最前线，从现有信息看这样的临床决策跨度多少不够审慎、过于冒险了。许多穷途末路的患者，由于求生欲迫切寻找治疗方法。医生作为他们身边的专业人士，其实更有责任、义务谨慎评估患者情况，以循证医学为基础提供专业意见，帮助患者尽可能实现最大获益。

当然，患者最终不幸离世，既有可能是药物不良反应的问题，也有可能是恶性肿瘤晚期进展的结果。如果患者家属对死因认定存有异议，可以委托当地医疗监管机构调查、核实。针对医院、医生的诋毁、诽谤、谩骂、侮辱，甚至攻击，都触犯了国家法律，应当依法惩治。