本文为知乎提问“国产创新药的「自主研发」到底有多难？能跑出 1 类新药的药企，门槛在哪？”的回答。
这个问题排序靠前的几篇回答，都“不约而同”提到某司的失眠药。文章结构也大同小异，却读不出中国特有的创新药研发难点。我离开跨国药企、入职国内创新型药企数年，积累了一些观察、思考，在此抛砖引玉——以下均为个人见解，如有讹误，还望不吝指教。
先介绍一下我的背景：原神经科医师，现从事创新药临床开发工作。手头三个产品，按照国内法规均为 1 类新药，境内外未上市。其中一个是机制成熟的新分子，同类产品国内上市数年；一个是全新机制（first-in-class）小分子，由外资药企发现、完成早期临床开发；最后一个是大分子药物，概念来自国内学术机构，动物实验结果令人惊艳，国际上类似机制竞品处于研发阶段。
必须承认，国内创新药的临床开发，以我的经验相比国外有一定优势：许多研究中心招募效率高，试验参与者（包括健康志愿者）愿意配合临床试验方案要求。这整体上提升了临床试验的速度，降低了由于参与者低依从性导致的失败风险。
遗憾的是，这些因素还未转化为我国创新药研发的优势。美国、瑞士、欧盟等地的传统创新药企业足迹遍布全球的同时，中国创新药拓展海外市场仍然缓慢。其中固然有起步较迟的原因，但我观察到的更大阻碍是：我国的创新药研发体系缺乏足够处理“不确定性”的能力。
众所周知，即使全球顶尖的制药企业，2006 至 2022 年间进入临床开发阶段的创新药，成功获批上市的 平均成功率不到 15%。高风险背后，是整个创新药研发过程中充斥的“不确定性”——不确定靶点是否有效，不确定药物监管机构要怎么样的疗效证据，不确定会引起哪些不良反应，不确定不良反应如何应对，不确定上市后销售额能否抵消成本……甚至有些“不知道”我们开始时不知道，随着研发进展才逐渐浮现。能否承担、管理这样的“不确定性”，已经成为创新药研发企业的核心议题。
以我最熟悉的临床开发环节为例。临床开发的核心是临床试验，本质是从有限的试验参与者身上，收集数据，并根据充满噪音的数据，判断创新药是否有效、是否安全。为了解答“不确定性”的问题，收集多角度数据不失为一种解决方案。这些数据可以在创新药研发失败的时候，帮助企业重新评估药物的作用，分析临床试验失败的原因，指导药企调整研发路径，找到机会更大的方向。
尽管国内法规并未完全禁止，但在临床试验中收集意义、价值尚不明确的生物标志物（biomarker），企业必须耗费大量精力向监管机构、伦理委员会、研究中心机构论证其合理性。这让我联想到不少执行层面的其他复杂要求，我理解它们都是责任层层下压后，大家规避风险、责任的无奈之举。然而，科学从来不会事先透露哪些发现、成果将对未来产生深远影响。或许未来某一天，某种生物标志物就突破了某个创新药研发的重大难关。
举个我印象深刻的例子——β 淀粉样蛋白 PET 示踪剂。国内长期缺少商业化产品，毕竟区分认知障碍患者的病理类型当时看来临床意义有限（无法干预），商业价值很低。后来 β 淀粉样蛋白单抗开始研发，原来多用于科学研究的示踪剂，突然成了挑选合适患者的关键决策工具。当这类药物在国内开始临床试验时，示踪剂意外成为掣肘，拖延了临床开发的进度。
生物标志物提供的辅助数据未必构成主要疗效或安全性终点指标，却能让研发工作人员从不同角度观察人体对创新药的反应。即使临床试验失败，我们不至于一筹莫展，只能眼睁睁接受败局。国内药企热衷研发机制已得到验证的创新药（“me-too”或“me-better”），部分原因是此类药物的“不确定性”大大降低，可以避免陷入失败后进退维谷的窘境。
另一个我观察到的现象是，临床研究者（参与临床试验的医生）也在回避“不确定性”。我见过非常专业、优秀的临床研究者，临床经验丰富，乐于学习先进知识。他们对于创新药研发无比珍贵，因为他们面临未曾预料的临床状况时，凭借有限信息干预作出合理的临床判断。但一些行政人员，试图将复杂的临床场景套进固定的规则框架，迫使这群临床研究者被动减少决策。甚至导致有临床研究者，干脆将自己身为医疗工作者的责任主动拱手让人，使属于他们职责范围的临床决策空间进一步被行政干预压缩。
我们的药物监管机构面对“不确定性”时，同样小心翼翼。过去几年他们进步显著，勤勉地翻译、更新、编撰、发布了大批药物研发相关的监管指南、法规。我们的创新药研发事业能有今天，离不开他们的努力和进取。但这些指南、法规决定的是行业下限，而非上限。白纸黑字的文件不可能预知创新药研发期间出现的所有问题，不可能回答所有“不确定性”的问题。所以监管机构很多时候和临床研究者一样，只能凭借有限信息作出决定，否则会错失开拓创新药研发领域知识的宝贵机会。
国内很多创新药企业，仍把美国作为产品研发途径的重要节点。不仅因为美国是全球最大、回报最丰厚的医药市场，其 FDA 更是全球最具影响力的药物监管机构，其监管决定经常为其他地区监管机构审评创新药时参考。这得益于它多年积累的成熟制度，可以在“不确定性”下作出合理（当然未必正确）的监管决定。比如其“加速审批”（Accelerated Approval）项目，允许创新药先依据观察到足够联系、却尚未完全证实的替代终点（surrogate endpoint）获批上市，同时要求企业后续补充验证性试验数据，这是尝试管理“不确定性”的例子。
对“不确定性”的厌恶，同样波及创新药研发最上游的基础研究。激动人心的创新药，往往涉及新靶点和新模态（modality）：前者即使失败，设计良好的研究仍可能推进我们对人体、疾病的认识；后者则意味着我们获得了干预人体的新工具，能够实现之前无法实现的效果——验证它们需要大量资源。如果我们研发创新药时偏好不确定性较低的产品，针对新靶点、新模态的基础研究成果转化就得不到有力支持，容易停留在动物或体外研究阶段。
最近正好读完 Nathan Vardi 的《血色财富》（For Blood and Money），这本书记录了血液系统肿瘤靶向药伊布替尼（ibrutinib）和阿卡替尼（acalabrutinib）的研发历史，其特色是 关注风险投资在创新药研发中的作用。现代创新药研发行业制造暴富神话的同时，其实还利用资本工具孵化出成熟的“不确定性”管理机制：科学家们发现“不确定性”，投资人为“不确定性”定价、支付，然后多方共同承担“不确定性”的后果；即使创新药失败，其中的经验教训转化为“知识”，有助于验证下一个科学假设。更进一步，单个项目无法承受的失败，通过“投资组合”（portfolio）分散到多个项目、投资者，提高了创新药投资体系的承受力。
你或许好奇，假如我们继续积累创新药研发领域的其他优势，能否弥补我们在“不确定性”上的保守态度吗？从业多年，经手过多款创新药（其中大多数失败了），我隐约感觉成功的创新药有共性，不是小分子药物的“Rule of Five”，我更愿称为创新药的“安娜·卡列尼娜定律”：“成功（上市）的创新药都是相似的，失败的创新药各有各的问题。”
创新药研发路径漫长，从药物发现到商业化，经历许多环节。当创新药从头到尾走完一遍，任何环节的不足，都可能导致功亏一篑。我们能在一些环节，如临床试验执行力、试验参与者招募、生产规模，发展出领先世界的竞争力。但创新药研发绝不是依靠一些环节优势弥补另一些环节短板的并联系统，更像各个环节成功概率相乘的串联系统——某个环节显著落后，哪怕其他环节持续改善，对最终成功率的影响着实有限。
有人会问，国内现在那么多抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、细胞治疗、基因治疗等研发项目，都是最前沿的创新疗法，我们哪里厌恶“不确定性”了呢？这一现象与我的观察相悖，让我疑惑，又觉得有趣、值得关注。我个人猜测：一是当中很多疗法都针对恶性肿瘤，而恶性肿瘤是我国创新药研发起步较早、发展较成熟的疾病领域，已经具备了较高的“不确定性”管理能力；二是中国的创新药研发体系承受不同类型风险的能力可能有差异，相对需要依靠时间、资本、制度、判断来消化的风险，我们更擅长承担可以依靠优化技术、提升执行效率来控制的风险。
我们都厌恶“不确定性”——在创新药研发领域，“不确定性”意味着产品失败、失去工作、投资血本无归，甚至意味着生命消逝。最近 新华医院、辉大基因 的基因治疗病例引发了热烈讨论。死亡是基因治疗早期研发阶段必须严肃对待的风险，我理解中国绝大多数普通人，绝不愿意接受“不确定性”带来如此沉重的结局。然而，我们深入其中，会发现这两个案例凭借疗法本身的“不确定性”无法一言以蔽之。我们想知道试验知情同意是否充分、剂量选择是否合理、风险判断是否谨慎……而我们已经看见可疑的监管松懈、信息披露不完整……这都是我们可以学习、改善的地方。
身为在中国从事创新药研发的人，我必须接纳“不确定性”的现实，跨过这道坎。我不是说因为“死亡”是正常的，我们就不加辨析地全盘接受它。创新药研发的路径那么长，环节那么多，我们有义务深入当中的每一个幽微之处，去质疑、去思考、去权衡、去优化。我但愿让人遗憾、痛苦的事件不再白白发生，而是转化为经验、知识，促使我们建立透明度更高、问责更明确、从失败中学习能力更强的创新药研发体系，最终开发出更多有价值的创新药。