我日常就医，从不要求医生处方“原研药”（brand drug），拿到“仿制药”（generic drug）也照常自用。作为曾经的临床工作者，有人对我的行为不解，毕竟许多同行对“仿制药”——尤其“国产仿制药”——抱有疑虑，甚至直接在患者面前流露出不信任。于是农历新年前后，记者朋友言西邀请我录制 播客，讨论当时热议的仿制药话题。
节目里，我首先表态支持中国仿制药行业发展，主要原因是降低用药成本。美国每 10 张药物处方中，有 9 张给了仿制药，兼顾疗效与安全同时，一年可节省 3000 亿美元药物费用。中国本身是人口大国，面临老龄化问题，医保费用压力巨大，仿制药是纾解巨额药物支出的必要手段。
随后，我们将目光投向公众争议焦点：原研药、仿制药疗效和安全性的差异。对谈内容大致分为两部分：第一部分在科学技术层面，验证仿制药替换原研药的可行性，这部分与“人”无关；第二部分则关注技术之外、与“人”相关的影响因素。感谢言西老师事先的大量工作，我受益匪浅，对“中国特色”的仿制药行业有了更深了解。
技术层面，中国仿制药与美国、欧盟、日本等制药工业发达地区，采用的标准基本一致。我国的“一致性评价”，与美国食品药品监督管理局（FDA）的“治疗等效”（therapeutic equivalence）标准相似。
整套“治疗等效”评价体系可进一步分为“药学等效”（pharmacologic equivalence）和“生物等效”（bioequivalence）：前者指仿制药活性成分、剂型、给药途径、适应症等，应与用来比较的基准药物（即“参比制剂”，通常为原研药）保持一致；后者须验证人体对仿制药的作用（即“药代动力学”）足够接近参比制剂——具体来说，要求仿制药与参比制剂的特定药代动力学指标，其比值的 90% 置信区间（confidence interval），必须全部落在 80-125% 区间内。这绝非坊间流传“仿制药只需达到参比制剂 80%”的误读，实际有着坚实的统计学理论基础。单纯依靠药代动力学指标比较药物疗效必然欠全面，不过对于绝大多数口服药物，这一标准合情合理。除非固有的未知缺陷，或者特殊个例，才可能出现重大矛盾。
辅料和包装材料改变，确实可能造成疗效和安全性差异，即使原研药也无法完全避免。只是严格遵守开发规范的情况下，这种现象并不多见。相比之下，我更担心仿制药之间是否等效的问题，已验证与参比制剂等效的两种仿制药未必等效。在当下的中国临床实践中，患者常常在不同仿制药间切换，可能遭遇显著疗效、安全性波动。此外，《默克诊疗手册》 系统概括 了仿制药不适合替代原研药的情形。
“一致性评价”属于仿制药上市销售前的研究开发过程，仿制药上市后的长期管理同样重要，各地区药物监管机构为此都设立了详尽法律规范。“一致性评价”解答仿制药与参比制剂是否一致的问题；上市后持续的质量控制、药物警戒行为，目的是保证仿制药各生产批次始终如初——如前国家药品监督管理局（NMPA）局长毕井泉所言，警惕“一致性评价”沦为“一次性评价”，“一种”仿制药也不该沦为“一批”仿制药。
技术因素之后，言西老师与我分享了可能影响仿制药质量的非技术因素。
一个我不曾留意的风险来自中国的“上市许可持有人”（MAH）制度。为了降低市场门槛，符合制药工业现代化发展，鼓励更多企业投身创新药研究开发，中国自 2019 年起推行 MAH 制度，允许药品上市和生产许可分离，B 证制药企业因此兴起。这些企业没有生产能力，委托其他工厂生产药品。然而，一些 B 证企业缺乏必要的生产监督、质量管理能力，就可能放松仿制药质量管理工作。今年 3 月，四川一家 B 证企业因生产质量问题，被取消了集采中选药物资格。
仿制药领域的合同研究组织（CRO）也在其中推波助澜。一些承担仿制药研究开发工作的 CRO 因市场竞争，将同一仿制药品种卖给多家 B 证企业，“批量生产”一致性评价批文。结果某注射药物有 200 余家企业手握仿制药上市批件，引发过度竞争，导致企业控制成本时选择牺牲药品质量。
现行的集中带量采购（即“集采”）政策同样脱不了干系。尽管初衷是 降低药品价格、调整经济结构，客观上实现了医保费用“腾笼换鸟”，让患者用上最新原研药，但实施过程中，价格几乎成为唯一评判指标——针对仅仅 4 分钱的“灵魂砍价”多年之后仍被大众反复提及。集采中选带来的压倒性市场份额迫使仿制药企业疯狂压价，即使产品中标，由于定价缺乏弹性，未来的任何成本波动都可能对企业正常生产经营（包括上市后质量控制、药物警戒活动）造成致命影响，甚至令整个质量体系形同虚设，为后续风险埋下伏笔。
言西老师同时谈到一个案例，表明集采价格压力已经传导至仿制药供应链上游。例如，有高端药品包装材料企业研究开发投入巨大，近年却因价格缺乏竞争力，被迫让出市场给低成本、低质量供应商，这无疑是仿制药质量的又一隐患。
播客录制后几个月，相关话题已经淡出公共空间。前几天一位朋友向我求助抗肿瘤药物卡培他滨（capecitabine）的原研药。这种药物最初由瑞士制药企业罗氏（Roche）研究开发，于 1998 年在美国等地申请上市，商品名“希罗达”（Xeloda）。目前该产品在国内由上海罗氏工厂生产，但 MAH 已经更换为本土的亿帆医药。我惊讶发现朋友的医生竟质疑“希罗达”不是原研药，理由是对方简单地将“原研药”等同于“进口药”。至此我才发现，关于“原研药”“仿制药”的细节概念，专业医生都存在认知偏差和混淆。
药物的一个特征，是个人经验往往无足轻重，必须依赖群体的信息方能作出相对可靠的论断。个体患者、医生的经历，都不足以构成某种药物是好是坏的唯一标准，只能借助严谨的科学研究、健全的监管体系，确保药物的疗效和安全性。仿制药是全球医疗体系的重要组成部分，在降低药品成本、提高药品可及性方面作用不可替代，更加离不开这两方面的协同。
中国目前面临的挑战，不是“要不要仿制药”，而是“如何让仿制药成为患者值得信赖的选择”。我们呼吁：优化集采政策，打破唯价格论，引入多元评价维度，为企业提供合理利润空间，确保企业有能力持续投入上市后质量控制；药品监管机构应加强仿制药上市后监督，定期抽查仿制药质量，严肃处理、打击违规企业。只有仿制药行业形成健康有序的生态环境，我们的医生、患者才可能了解仿制药，放心选择仿制药。