糖尿病领域有一桩知名“公案”：血糖曾是糖尿病药物公认的疗效指标，但后来发现血糖降低不一定是好事——过度降低血糖患者可能更容易死亡。我们从中获得教训，有些用来评价药物疗效的检测指标，未必意味着患者实际获益。毕竟我们治疗糖尿病的最终目的不是降低血糖，而是帮助患者避免糖尿病引起的诸多并发病症，改善生活质量，延长生命。
类似血糖和糖尿病这样的关系，还有血液透析治疗患者的血磷。血磷升高超过正常范围（医学上称为“高磷血症”）是慢性肾脏病晚期患者的常见情况。许多流行病学研究已经证实，血磷升高是患者心血管疾病的重要危险因素，可以预测他们的死亡风险，因此医生会想方设法降低患者血磷。
然而尚无确切证据表明，降低血磷一定能够降低心血管疾病或死亡风险。积极控制血磷，会不会是无用功？会不会像血糖一样，物极必反造成更大伤害？临床试验 HiLo 应运而生，试图在真实临床环境下比较两组患者，接受不同治疗方案的结局 (Edmonston et al. 2021)。各组治疗方案根据一高（high）一低（low）的血磷控制目标制定，试验故名“HiLo”。
通常临床试验会事先定义一个“终点”（endpoint），作为衡量最终结果的标准。它可以是实验室检测指标（比如血糖），也可以是指定临床事件（比如心肌梗死）。对于血液透析患者，HiLo 试验设计者最关心的结局是两类临床事件：死亡和住院。前者重要性不言而喻，后者则反映了医疗系统负担和患者生活质量。于是 HiLo 试验将它们捆绑在一起作为临床试验终点。这种包涵多个独立终点的终点，有个专门术语叫“复合终点”（composite endpoint）。
然而这个复合终点里的死亡和住院，对患者影响天差地别，将两者等而视之难免偏差。糖尿病领域的基石临床试验 UKPDS，设置的复合终点覆盖了从死亡到白内障摘除手术的广泛临床事件。虽然 结果 表明积极控制血糖可以降低复合终点发生率，但细究终点各组分，患者死亡风险不变，只是其它非致命终点发生得少了。如果笼统说复合终点发生率降低，或许造成死亡发生率也一并减少的误会。
HiLo 试验设计者综合考量后，选择了一种非典型复合终点。这种终点名为“分级复合终点”（hierarchical composite endpoint），依赖统计学方法兼顾死亡和住院，又能按照它们对患者的影响大小，在分析试验结果时分出高低优先级。具体分析方法如下：
- 将第一组的第一名受试者和第二组的第一名受试者配对，比较双方接受试验观察的时间长度。如果双方接受试验观察的时间不等，按较短者为准。
- 确定时间段后，首先比较该时间段内优先级较高的终点“死亡”。如果一方受试者死亡，另一方存活，后者胜出，判定得分。
- 如果观察时间段内双方均未死亡，继续比较优先级次高的终点“住院”。如果一方受试者住院次数多于另一方，后者胜出，判定得分。
- 如果观察时间段内双方均未死亡，且住院次数相等，判定平局，双方不得分。
- 第一组的第一名受试者与第二组的其他受试者依次配对、比较、计分。与第二组所有受试者完成配对后，第一组的第二名受试者开始与第二组受试者依次配对、比较、计分（见下图）。
- 重复上述步骤，直到第一组最后一名受试者与第二组所有受试者完成配对、比较、计分，计算两组受试者总分，使用统计学方法推断两组治疗差异。
我第一次遇见分级复合终点。查阅资料，辉瑞曾在药物 tafamidis 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy, ATTR-CM）的 3 期临床试验中采用类似终点 (Maurer et al. 2018)。tafamidis 最终被批准上市，想必此类复合终点在统计学上是严谨、可靠的。
HiLo 试验设计者认为分级复合终点表示的试验结果不够直观。死亡作为终点比较两组受试者死亡率孰高孰低，住院作为终点比较两组受试者住院次数孰多孰少，两者作为普通复合终点比较两组受试者死亡、住院任一事件发生孰早孰晚——结果好坏一目了然。但分层复合终点比较两组受试者两两配对的胜率、得分，如果最终结果只是一组得分高过另一组，理解起来肯定没那么直截了当。除此以外，分级复合终点特定场合下会影响结果可靠性 (Finkelstein and Schoenfeld 1999)。FDA 统计部门审阅 tafamidis 上市申请时，也提到如果受试者过早退出试验，之后才多次发生终点事件，可能误导我们对药物疗效的判断。
我非统计学出身，讨论统计学方法实属班门弄斧。然而，统计学已是循证医学不可或缺的学科、工具，临床科研人员、工作者必须知晓其基本概念、方法，才能准确理解各种试验、分析的结果，解读其对临床工作的意义。当重要临床试验采用陌生的统计学方法，我们也只能明知山有虎，偏向虎山行了。最后，如果统计专业的朋友发现本文讹误，还请不吝指出！
参考文献
- Edmonston, Daniel L., Tamara Isakova, Laura M. Dember, Steven Brunelli, Amy Young, Rebecca Brosch, Srinivasan Beddhu, Hrishikesh Chakraborty, and Myles Wolf. 2021. “Design and Rationale of HiLo: A Pragmatic, Randomized Trial of Phosphate Management for Patients Receiving Maintenance Hemodialysis.” American Journal of Kidney Diseases 77 (6): 920–930.e1.
- Finkelstein, Dianne M., and David A. Schoenfeld. 1999. “Combining Mortality and Longitudinal Measures in Clinical Trials.” Statistics in Medicine 18 (11): 1341–54.
- Maurer, Mathew S., Jeffrey H. Schwartz, Balarama Gundapaneni, Perry M. Elliott, Giampaolo Merlini, Marcia Waddington-Cruz, Arnt V. Kristen, et al. 2018. “Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy.” New England Journal of Medicine 379 (11): 1007–16.