The redemption of James Wilson, gene therapy pioneer
1999 年，18 岁的 Jesse Gelsinger 参加基因治疗临床试验，用药后死亡。疗法发明人 James Wilson 的生活因为这一事故彻底改变，他丢了工作，研究所解散，接受多方审查，最终被禁止参与临床试验五年。许多人责怪他唯利是图，葬送了基因治疗刚刚起步的良好局面。直到去年，James Wilson 又有基因治疗在临床试验中初见成效。这篇报道讲述了 Wilson 这 25 年来的经历：在最艰难的时候，他都不曾放弃基因治疗研究，努力揭示 Gelsinger 的死因，执着探寻比腺病毒（adenovirus）更安全的基因递送手段。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首款全身给药基因治疗 Zolgensma，选择腺相关病毒 9（AAV9）作为载体，正是出自 Wilson 实验室的研究成果。Wilson 的专注不懈，我由衷钦佩。这篇报道折射出另一问题，是科学成果商业化的伦理矛盾，这在医药领域尤为突出。只是科学充满不确定性，武断地将决策归因为利益驱动，难逃“诛心”之嫌。为科学工作者设置交流场所，允许大家遵守科学原则的情况下，畅所欲言，相互讨论甚至批评，是我认为当下最现实的解决方案了。
Learning the language of life with AI
人工智能（artificial intelligence, AI）对生物医学界的贡献不止是 AlphaFold。Eric Topol 盘点了领域其他的——试图理解“生命语言”（language of life）——AI 模型。如果说 ChatGPT 等大语言模型是“多模态”（multimodal）的，这些生命语言模型则是“多组学”（multiomic）的，覆盖了从生物基因到细胞的各个层面。与其他模型一样，“智能体”（agent）是后续发展方向之一。斯坦福大学采用三个大模型、五个智能体搭建了“Virtual Lab”，极大减少人工干预，就快速设计出近百种针对 SARS-CoV-2 的单域抗体片段（nanobody），其中两种证实可以结合近期流行变异株。生命语言模型的另一探索方向，是建立虚拟细胞（virtual cell）模型，多个大模型合作，利用既往积累的大量数据，实时模拟细胞内复杂的动态变化。一旦实现，将成为生物医学领域的 重大突破，生物学也或许因此迈入“工程学”范畴，能够依赖模型和计算进行实验。当然，对于结构复杂、层级繁多、相互作用如网状密集的生物体，光了解细胞层面远远不够，但仍是激动人心的想象。
What's so special about the human brain?
某种程度上，大脑功能的显著差异，是人类能够将自己与其他动物区分开来的重要依据。Nature 的信息图（infographic），比较了人类与动物大脑已知的不同之处，如大小（神经细胞数量）、细胞种类、细胞间连接数量、发育速度，内容详实，设计精美，值得一看。然而结构之上，功能进步具体从何而来，我们仍所知甚少。神经病学（neurology）出身的我，笃信以下观点：即使人类大脑简单到我们能够理解的程度，也会因为它过于简单而无法理解自己（大意）。我把这个看法抛给 ChatGPT，对方虽然不知出处，却意外推荐了两处参考信息：一是侯世达（Douglas Hofstadter）名著《哥德尔、埃舍尔、巴赫》（Gödel, Escher, Bach），其中讨论了“自指性”（self-reference）问题；一是物理学家约翰·惠勒（John Wheeler）的“观察者参与”理论（Participatory Anthropic Principle），延伸出人类观察者作为复杂系统一部分时，无法跳出系统观察自身的困境。侯世达的书买来搁置多年，是时候读一下了。另外，有哪位知道上述观点的确切出处，还望不吝指教，谢谢！